根據CTD申報資料要求及質量源於設計（QbD）的研究理念，雜質控製基本上可以分為源頭控製、過程控製和終點控製三個控製點，在每個控製點中又基本可分為目標、方法和限度三大要素。本文結合國內外有關指導原則及參考文獻對幾種常見類型雜質的質量控製進行了簡要介紹。

藥品雜質通常分為：有機雜質、無機雜質、殘留溶劑。有機雜質可在藥品的生產或貯存中引入，也可由藥物與輔料或包裝材料的相互作用產生，這些雜質可能是已鑒定或未鑒定的，揮發性的或非揮發性的，包括起始原料、中間體、副產物、降解產物、試劑、配位體、催化劑等。化學結構與活性成分類似或具有淵源關係的有機雜質，通常稱為有關物質。無機雜質可能來源於生產過程，如反應試劑、配位體、催化劑、元素雜質、無機鹽或其他物質（如過濾介質、活性炭等），一般是已知和確定的。藥品中的殘留溶劑係指原料藥或輔料的生產中以及製劑製備過程中使用的，但在工藝操作過程中未能完全去除的有機溶劑，一般具有已知的毒性。

由於雜質的種類較多，控製策略和控製方法也很多。根據質量源於設計的理念，雜質控製點可分為源頭控製、過程控製、終點控製。控製方法有多種，例如性狀、晶型、熔點、比旋度、異構體、有關物質、殘留溶劑、氯化物、硫酸鹽、pH值、溶液顏色和澄清度、熾灼殘渣、重金屬、元素雜質、基因毒性雜質等。在每個方法中都需要考慮控製目標（即測什麽）、控製方法（用什麽方法測）和控製限度（控製標準如何製定）。

1、起始原料

對於原料藥來講，起始原料的質量往往對合成工藝和終產品質量有較大影響，特別是當起始原料的化學結構很複雜或產品的合成路線較短時更會可能產生重要影響。一方麵，申報時采用的外購起始原料的工藝與質控指標對特定原料藥的合成工藝來講不一定是最合理的、完善的，可能影響後續原料藥的質量；另一方麵，起始原料中殘留的較大量的雜質（如大於0.1%）可能會參與後續反應形成一係列的副產物雜質，有的在中間體難以去除，最終殘留在終產品中。所以，對於起始原料的質量進行“源頭控製”是原料藥質量控製體係中的一個重要組成部分。

對起始原料進行質量控製可以從以下方麵考慮：

（1）根據ICH Q11，嚴格篩選並確定起始原料（外購或自行生產），確定合成路線

（2）所確定的起始原料生產工藝應穩定，規模可以滿足原料藥的商業生產需要

（3）對所確定的起始原料生產商進行供應商審計（外購情況），生產商應有良好的生產、質量控製體係，保證能夠按照既定工藝生產出符合內控要求的起始原料，此外，最好具備較強的研發能力和後續做“補充資料”的能力。

（4）與起始原料生產廠家保持良好的溝通與協作關係，如有工藝或質量標準變更，可以及時被告知，以便進行必要的變更研究。

（5）原料藥生產廠家應根據所確定的起始原料的生產工藝，對其雜質（起始原料、中間體、副產物、試劑、毒性雜質、殘留溶劑、金屬雜質）進行全麵的匯總分析，建立分析方法進行質量評估。這其中要經曆方法建立、方法學驗證、方法轉移等階段。最後還要將新建立的方法與廠家方法進行多批次的數據對比，證明方法是否可行。

（6）如果根據原料藥的生產工藝並結合相關的小試結果分析，起始原料藥中實際存在的雜質會影響後續反應或原料藥的質量，那麽應在內控標準中對該雜質進行控製並製定合理限度。這種控製應該是在已經了解了起始原料及其雜質在後續工藝中的轉化與清除情況的基礎上，有針對性建立的一種“有目的”的雜質控製，因此限度往往是根據試驗結果製定的，沒有一個通用限度。

（7）對於具有手性中心的起始原料，還應特別注意要把異構體雜質作為關鍵雜質進行控製。對於起始原料藥中用到的毒性不明確的試劑，應對其安全性進行全麵檢索，並將檢索結果進行分析，確定限度。起始原料中可能存在的基因毒性雜質應根據ICH M7指導原則進行分析和研究，明確使用或產生的步驟，並最終製定限度。如果後續反應對起始原料中的某種殘留溶劑的殘留量要求較高，那麽應進行針對性控製。

（8） 產品被批準上市後，更應該加強對起始原料及其供應商的持續審計，建立起始原料的質量數據表，分析對比各種雜質檢出結果，如發現異常應及時調查分析。

在文獻2中，作者認為，起始物料的質量研究及標準製定時，應建立在對上下遊工藝全麵理解的基礎上，以原料藥質量為最終目標，從質量設計及質量回溯——正逆兩個方向進行，思路值得借鑒。示意圖如下：

2、輔料

輔料的內控標準研究工作一直以來都非常重要，特別是某些“活性輔料”。對有些品種而言，輔料中的有機雜質或無機雜質可能對產品質量有重要影響。在仿製藥研發中，由於仿製藥與原研品的所用輔料供應商可能不同，而不同供應商采用的生產工藝的不同會造成其中組分含量或雜質等的不同，而這些不同也可能影響到產品的雜質。因此，在製劑的開發階段，應進行不同供應商、不同級別、粒度、酸堿度等輔料的對比研究工作，根據相容性、穩定性、工藝可行性等結果確定合適的供應商，並製定針對這個特定品種的輔料內控標準，有效保證產品質量。

下圖為某仿製藥與原研品加速2月的穩定性雜質對比圖。由圖可見，仿製藥在初始階段（0時間）時的雜質含量要比原研品低近5倍，但是隨著加速試驗的進行，至1月時雜質增加了5倍以上，而原研品增加幅度比較小；到加速2月時，仿製藥的雜質量已經超過了原研品。經調查，造成這一原因是由於處方中的某個不同級別的輔料中含有一定量的二氧化矽導致的。本例說明，即使是相同輔料，不同級別之間也存在差異，這種差異可能影響成品中的雜質。對於這類問題，可從輔料角度考慮雜質的控製限度或選擇其他級別的輔料。

1、生產過程控製

原料藥的合成步驟一般不選擇5步以上的，因為要考慮環保、現場考核和雜質研究的因素。應避免選擇可能產生遺傳毒性雜質的工藝。對於原料藥合成過程中用到的各種有機試劑、無機試劑、催化劑等，應對其進行來源和去向分析，要建立分析方法進行檢測，積累數據，製定合理的控製策略。有些雜質的控製策略未包括在質量標準中，但已經內含在工藝當中了，如精製步驟的順序、試劑加入順序、加料速度、攪拌方式、攪拌速度、降溫時間、pH、幹燥時間等。

對於手性藥物而言，在研究與製備過程中需要隨時關注與控製其光學純度。在有的原料藥合成工藝中，如果從工藝中對產品的光學純度進行了有效的全程控製，就能從根本上控製終產品的質量，尤其是那些終產品的質量標準難以全麵有效地控製其光學純度或分子式含有多個手性中心的時候，就更應該重視製備工藝研究中的過程控製，建立定量或定性的分析方法。

對於製劑生產過程中由於光照、氧化、水解作用等產生的雜質，應結合工藝進行分析和控製，控製方法和參數應根據大生產規模下確定的工藝參數進行確定，並能夠保證方法有效、可重現。

2、中間體控製

對於關鍵中間體，如果不同規模、多批次的檢測結果表明存在起始原料、副產物或降解產物，這些雜質含量較大或可能對下一步反應存在影響，那麽，應在中間體質量標準中對其進行詳細研究和控製，HPLC法是首選方法。例如下表某API中的雜質C、雜質D含量可通過控製其中間體2和中間體3中的水解物和環己基氫化物的含量而得到有效控製。

必要時，對敏感因素（如光、溫度、水分、氧等）應選擇恰當的包裝材料、規定合理的貯藏條件進行控製，采用如黑色袋密封、鋁桶包裝、充氮、冷藏保存等。可根據中間體的穩定性考察結果，製定中間體的保存條件和保存期限。

對原料藥粗品的研究和控製應進行重視，因為粗品中可能存在原料藥中實際存在的雜質，在中間體的分析方法建立中，應該積累多批次粗品的相關數據。對於存在手性中心的中間體，往往需要建立手性異構體檢查方法，並製定合理限度。

如果中間產品不能夠滿足所製定的質量標準，有時也可根據前期的研究結果，選擇可行的再處理方法對中間產品進行再處理使其滿足質量標準，但這些特殊情況應在申報資料中進行說明。

終點控製是指在終產品（原料藥、製劑）中進行控製。通常，在終產品中進行雜質控製就是要製定一個或多個合理可行的雜質檢查方法和限度。

1、原料藥

原料藥雜質檢查方法的建立需要在全麵雜質譜分析的基礎上進行，例如有機雜質、無機雜質、殘留溶劑、金屬雜質，方法研究中需要考察方法的檢出能力（重點是分離度、靈敏度），CDE往往要求采用已知雜質對照品進行方法研究與方法學驗證。不同工藝生產的原料藥，起始原料、中間體、副產物、殘留溶劑可能是不同的，但是降解雜質應該是一樣的，因此要結合國內外藥典、文獻、審評報告等進行降解雜質的分析，對比已有標準中的方法，考察對於降解雜質的檢測能力。

對於毒性雜質（含亞硝胺類雜質），應根據國內外官方方法並采用官方規定（或推薦）限度進行研究（如LC-MS-MS/LC-MS法）。廣東東陽光集團張霽博士在《藥物研發中基因毒性雜質的控製策略與方法探索進展》一文中探討了藥物合成工藝過程中如何釆用“避免-控製-清除”的策略與方法對毒性雜質進行研究，該思路值得借鑒。文中關於原料藥中確定、控製和測定毒性雜質的流程圖如下所示：

無機雜質除了要進行藥典規定的常規檢查（熾灼殘渣、重金屬等）外，還要參考ICH Q3D或今後的2020版藥典《元素雜質限度和測定指導原則》根據金屬雜質的風險級別和分類管理結合製劑的暴露量合理製定元素雜質的限度。控製化學藥品中元素雜質能夠采用的方法包括但不限於：（1）調整相關生產工藝，通過特定或非特定的純化步驟將元素雜質降低至控製閾值之下；（2）實施工藝過程的中遊或上遊控製，將藥品中元素雜質的濃度限製在控製閾值以下；（3）建立輔料或物料（如：合成中間體）的元素雜質標準限度；（4）建立原料藥的元素雜質標準限度；（5）建立製劑的元素雜質標準限度；（6）選擇合適的包裝材料；（7）對藥品中元素雜質進行定期檢測。元素雜質的控製常見方法有ICP-MS、ICP-OES、AAS等。

對於注射級原料藥中由生產工藝中引入或貯存中不穩定而產生的雜質或有色雜質，可采用溶液澄清度和溶液顏色檢查法對其進行控製，控製方法詳見藥典相關通則。

對於一致性評價中的原料藥內控標準建立或原料藥仿製申報而言，應將已有標準和國內外最新版的藥典方法（如ChP、USP、BP、EP、JP等）進行對比，選擇相對較嚴格的或合理的限度進行雜質控製。對於沒有國內外藥典標準的原料藥而言，應關注申報標準中項目設置的全麵性和雜質限度的合理性，此時可以查找FDA、EMA、日本IF文件等審評資料，參考其中的規定進行研究和控製。

2、製劑

製劑應重點控製的是降解雜質，原則上對於已在原料藥中控製（除了毒性雜質外）且在製劑生產及貯存過程中含量沒有增加的工藝雜質，製劑中一般可不再控製（在計算降解產物總量時，也可以不將其計算在內）。此處的降解雜質主要是指加速試驗、長期試驗或實際貯藏過程中出現的原料藥降解雜質。此外，製劑工藝過程中殘留/新產生的、原料藥與輔料（或輔料中的雜質）相互作用而產生的、製劑使用過程中產生的、製劑中存在的毒性雜質等也應該進行研究或控製。對於異構體雜質，在穩定性試驗中也應進行研究，一方麵考察藥物在各種環境因素下以及放置過程中是否穩定，是否有外消旋化現象；一方麵為質量標準的製定提供必要的依據。製劑雜質控製中最常見的方法為HPLC法、UPLC法、手性HPLC法、離子色譜法等。

3、質量標準中規定的雜質

根據2020版藥典通則9102 藥品雜質分析指導原則（第二次征求意見稿），原料藥和製劑質量標準應包括：

• 每種特定的已鑒定雜質

• 每種特定的非鑒定雜質

• 任何不超過鑒定閾值的非特定雜質

• 雜質總量（所有超過報告閾值的特定和非特定雜質或降解產物的總和）

對於仿製的原料藥或製劑，還應與多批次、不同時間的原研品進行雜質譜對比研究，原則上仿製品的雜質種類和量應不超過原研品。對於在仿製品中出現的超過鑒定閾值或接近鑒定閾值的雜質時，在研發中應主動進行研究和分析雜質產生的機理，采用有效的措施進行控製，降低雜質的含量，有時需要結合當前最新的文獻報道或質量標準進行最嚴格的控製，以保證仿製品質量不低於原研品或與原研品相當。

穩定性試驗也可以對雜質控製起到重要作用。在原料藥和製劑的穩定性研究中設計試驗條件時，應密切關注原研品的審評信息，合理設計加速和長期試驗條件，如果穩定性研究中出現超過鑒定閾值的雜質，應及時進行研究，可根據2020版藥典《藥品雜質分析指導原則》（第二次征求意見稿）中雜質決策樹進行研究，當然最好的控製措施是分析產生雜質的原因，改進工藝，降低雜質含量至鑒定閾值以下。

在複方製劑的有關物質研究中，目前較常見的做法是對各主成分的有關物質（特別是已知雜質）進行分別研究和分別控製，即經歸屬研究後，將複方製劑HPLC圖譜中出現的全部有關物質逐一甄別歸屬為各主成分的有關物質，然後針對各主成分分別計算有關物質，在標準中像單方一樣對各主成分的有關物質進行分別控製。對於已有標準的複方仿製藥，可參考USP等標準建立雜質控製方法和製定限度。

ICHQ3A（R2）新原料藥中的雜質的鑒定限度見下表：

ICHQ3B（R2）新藥製劑中降解產物的限度見下表：

對於手性藥物，其質量標準中光學異構體雜質限量建議規定如下所示。對於已收載在國內外藥典中的藥物，應首先考慮藥典限度，限度不同時，往往選擇最嚴格的限度。

一個原料藥或製劑被批準上市以後，質量標準往往不是一成不變的，如EP、USP、ChP標準就經常升級更新，更新後的標準中所控製的雜質種類、方法、限度有時會之前完全不同。因此，一個品種的雜質控製有時也是一個持續改進的過程。

產品在批準上市後，往往會有各種“變化”出現，例如原料藥工藝的變更、輔料廠家或輔料生產工藝的變化、製劑生產工藝參數的變化等，這些變化有時會引起產品中雜質種類和量上的變化。這時應結合變更情況並參考最新版藥典質量標準開展變更研究，重新考慮雜質控製，不斷提高產品質量。

CTD格式申報體現了過程控製和終點控製相結合，研究和驗證相結合、全麵係統的質量控製理念。在項目申報過程中，雜質控製宜多結合CDE審評要求、CDE審評人員發表的文獻和ICH、FDA等國外指導原則開展研究，不斷加深對雜質質量控製的理解。

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